中青报·中青网记者 李雅娟

　　一场发生于动脉血管的变故，有时可能搅动世界风云：美国总统富兰克林·罗斯福中风倒地，没能亲见二战胜利日；丘吉尔第二次中风后，不得不辞去首相职位。

　　对个体而言，它意味着生活质量下降乃至失去生命。法国哲学家萨特中风后，无法控制自己的身体，嘴唇哆哆嗦嗦，话都说不清楚，香烟不停地从嘴里掉出来，更别提写字、弹琴了。

　　相比于世界风云和名人轶事，科学家更关注这些病人体内究竟发生了什么。但经过200年的研究，大家仍对动脉粥样硬化的成因莫衷一是。

　　人们早已知道，动脉粥样硬化是中风、冠心病等心脑血管疾病的罪魁，而动脉粥样硬化的标志物是一种特殊的斑块。

　　4月27日，国际学术期刊《自然》在线刊发了德国慕尼黑大学哈贝尼希特（Andreas J. R. Habenicht）团队的一项新发现：神经系统也能与动脉粥样硬化的斑块产生联系。有人称之为“大脑与动脉粥样硬化的对话”。5月中旬，该论文的共同第一作者、贵州中医药大学副教授彭立到慕尼黑大学开始为期半年的访学，希望继续研究清楚这条通路上发生的故事。

　　体内的“火山”

　　你可以想象一根久经日晒的塑料水管，里面堆积了不少黄色水垢。水管本已脆弱不堪，而里面的水流依然强劲地冲击管壁。流体力学知识告诉我们，在狭窄处，水流的冲击力会变大。这根老化的水管不知什么时候就会断裂。

　　在人体的动脉血管中，发生着类似的故事。

　　当细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片沉积在动脉血管的内壁上，就会形成斑块。这时人的动脉就像沉积了水垢的自来水管一样，逐渐变得狭窄。比水管更糟糕的是，在斑块附着的部位，动脉血管会变硬、变脆。真是雪上加霜。

　　斑块形成后，就成了这一段血管的“火山”。如果斑块愈合或比较稳定，就意味着“火山”进入了“休眠期”。如果斑块不稳定，这里就像一座活火山，保不齐何时爆发——血管破裂、血栓形成，患者口歪眼斜，半身不遂，甚至威胁生命。

　　这时在血管里，斑块附近看起来像黄色的、黏糊糊的粥，因此中国人也称之为“粥样硬化”。

　　动脉粥样硬化，这种贯穿4000年人类历史的古老疾病，在现代社会越发活跃。如果粥样硬化影响到给心脏供血的动脉，冠状动脉疾病就发生了；如果遭殃的是给脑部供血的动脉，人就中风了。这些血管里的“水垢”，每年在全球夺走上千万人的生命。

　　在某种意义上，这的确是一款非常现代的疾病：食物充裕带来的普遍肥胖、诱人的高脂高糖饮食、无处不在的竞争压力……

　　自从1904年，德国莱比锡的病理学家马查特（Marchand）首次提出“动脉粥样硬化”一词以来，200多年来，这种病变折磨着一代又一代科学家。

　　人们早就注意到，在斑块隔壁，常常会聚集起一堆“吃瓜群众”——斑块出现在动脉血管壁内膜，而在这段血管的外膜上，有大量免疫细胞聚集（术语称为“免疫细胞浸润”）。而免疫细胞聚集之处，意味着存在炎症反应。

　　1999年，美国科学家吕赛尔·罗斯（Russel Ross）在《新英格兰医学杂志》杂志刊文提出，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病。这种观点主导了此后20余年的动脉粥样硬化研究——这些年来，人们一直以为，动脉粥样硬化是免疫系统和心脑血管系统的“二人转”，但没想到，这是神经系统躲在幕后的“三方会谈”。

　　“三方会谈”

　　这篇题为《神经-免疫-心血管互作控制动脉粥样硬化》（“Neuroimmune cardiovascular interfaces control atherosclerosis”）的论文于今年4月底刊发于《自然》杂志。其中提出，有动脉粥样硬化斑块的动脉血管外膜和大脑之间会交换神经信号，切断这一信号，会改善动脉粥样硬化的程度。

　　过去谁能想到，神经系统居然会跟斑块“对话”？

　　本篇论文中呈现的动脉-大脑神经回路的传入、传出通路。（图源论文，经作者授权使用）

　　在动脉粥样硬化的研究中，人们对神经系统的忽视显得理所当然：这一疾病的症结在于斑块，而斑块上并无神经分布。

　　在本文中，德国慕尼黑大学的哈贝尼希特团队提出，免疫系统通过在动脉外膜形成白细胞（免疫细胞的一种）浸润，从而对斑块作出应答。而动脉外膜又是神经系统“操控”外周组织的主要通道。

　　既然这二者都通过动脉外膜发挥作用，那么它们之间会不会发生联系呢？

　　大约在2009年，哈贝尼希特团队发现，在动脉外膜上存在淋巴细胞聚集现象（后称为“动脉第三级淋巴器官”，简称“ATLO”）。淋巴器官又称为免疫器官，一级淋巴器官包括胸腺、骨髓等源源不断制造淋巴细胞的器官，是免疫系统的“大后方”；二级淋巴器官包括淋巴结、咽扁桃体以及遍布全身的淋巴组织，这是人体免疫系统的前线作战部队。

　　团队成员莫汉塔博士发现，在第三级淋巴器官里还存在神经轴突增生现象。神经轴突是神经元的突起，负责传导神经冲动。比如冷、热、痛、痒、酸、甜等种种感觉，就通过一个个神经元的轴突传导。至于神经轴突增生意味着什么，莫汉塔还不清楚。

　　基于莫汉塔博士的发现，哈贝尼希特提出了“动脉粥样硬化-神经系统环路”的假说。

　　但要验证这个想法，首先需要做大量动物实验。

　　贵州中医药大学副教授彭立是本文的共同第一作者，他2010年到访哈贝尼希特实验室时，还是一名博士生。闷头读了半年文献后，他和导师哈贝尼希特讨论未来的研究方向。彭立认为，动脉粥样硬化形成的第三级淋巴器官可能存在神经环路支配，值得进一步用实验去证实。

　　摆在彭立面前的任务是，通过给小鼠注射一种嗜神经逆向跨突触示踪病毒，寻找大脑和动脉之间的神经通路。

　　这种病毒专门在神经系统繁殖，常用于追踪神经环路，但在哈贝尼希特实验室，还从没有人做过这种实验。对彭立来说，这无异于“白手起家”。学习实验方法、借用实验仪器，每一步都要自己摸索。

　　十二年磨一剑

　　寻找“动脉粥样硬化-神经系统环路”，是一次在无路之处找路的“奥德赛”。

　　彭立是中医学专业出身，并不擅长用小鼠做实验。但他需要做的事比一般的小鼠实验更为艰难：把小鼠麻醉后解剖，露出腹主动脉，在体视显微镜下用微型注射器把示踪病毒注入小鼠的动脉外膜。

　　动脉并不难找，这根鲜红色的血管正在显微镜下跳动。而动脉由内中外三层膜组成，彭立得小心翼翼地把病毒注入外膜，又不能刺破动脉。他知道，如果一不小心刺偏了，鲜红的动脉血会立刻飙出来。

　　注射完成后，他还得分离出完整的大脑、脊髓，寻找病毒感染的部位，再通过感染细胞的类型来判断通路。

　　哈贝尼希特仍记得彭立埋头做实验的那3年。这个不擅长英文的中国学生给他留下很深的印象：工作努力，善于思考，而且是个“难题终结者”。彭立每周受邀到导师办公室聊天，因为语言沟通不畅，哈贝尼希特总是通过画图来为他讲解问题。

　　那3年，彭立每天至少工作十个小时，有时周末也不休息。小鼠的正常寿命约为2年，彭立需要用1岁半的小鼠模拟老迈的人类，而老年小鼠经常不够用，这也延长了实验周期。

　　除了老年小鼠之外，彭立还需要做各种对照组实验：把病毒注射入小鼠的眼球、胃壁、脾脏、肾脏、肌肉，一并研究用高脂饲料喂养的小鼠……

　　日复一日的实验中，哈贝尼希特假说的轮廓逐渐清晰。同事莫汉塔说：“如果没有彭立博士，我们发现不了大脑和动脉间的联系。”

　　3年过去，彭立结束在哈贝尼希特实验室的工作，回国找了一份教职。而在德国，探索仍在继续。

　　哈贝尼希特告诉中青报·中青网记者，为了绘制从大脑到动脉的“地图”，他们又继续做了几年实验。彭立留下的小鼠大脑和器官，也为下一步工作提供了帮助。

　　比如他们又通过手术或化学药物，阻断病变动脉和大脑之间的交感神经。其后，小鼠的动脉粥样硬化斑块的稳定性增加。这意味着，阻断“动脉-大脑神经环路”，就能减轻动脉粥样硬化。

　　这些发现已经足够令人振奋，但故事还不够完整。哈贝尼希特团队又通过基因组学研究，“揪出”了可能发挥作用的基因。

　　大约4年前，哈贝尼希特联系上彭立，告诉他想把这一成果发表出来。哈贝尼希特和莫汉塔商量后一致认为，“因为彭立所做的重要工作，理应成为共同第一作者”。

　　彭立记得，他们花两三年写完论文后，投到《自然》杂志，5名评审专家提出上百个问题。为了回应这些问题，彭立和同事们足足写了100多页回复。

　　今年4月底论文最终刊发时，距离哈贝尼希特最初提出假说，已经过去了12年。

　　这项研究刊发后，医学和科技媒体不吝赞美之词，认为这项基础研究将开创动脉粥样硬化治疗的新思路。但对于从实验室研究到实际应用，研究者们依然很谨慎。莫汉塔告诉中青报·中青网记者，现在还有很多问题有待探究：比如，大脑如何知道动脉血管里在发生什么？

　　这可能要耗费另一个十年。

　　参考文献：Mohanta, S.K., Peng, L. et al. Nature 605, 152–159 (2022). 

　　论文原文链接: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04673-6